進行がん・転移がんの集中治療
短期間で悪循環を断つ分子標的樹状細胞療法
～悪性免疫細胞Ｔｒｅｇを撃墜する～


星野泰三
東京・京都統合医療ビレッジグループ理事長　プルミエールクリニック院長

　進行がん・転移がんの患者さんは、免疫的悪循環に陥っていることが多々あります。その負のスパイラルの元凶がRegulatory T Cell（制御性Ｔ細胞：以下＝Ｔｒｅｇ）と呼ばれる免疫抑制因子です。
　Ｔｒｅｇは免疫機能の制御に特化し、正常な免疫機能の維持にとっては必要不可欠な細胞です。ところが、がんになるとこの細胞が異常に増え、本来がんを殺す働きをする免疫機能を無力にしてしまいます。このように、Ｔｒｅｇの数が多い状態では、免疫力を高めても免疫は正常に機能せず、がんの転移や増殖を防ぐことも難しくなります。
　この悪循環は一挙に絶ち切らなければなりません。というのは、歳月を費やして少しずつ治療していっても、この間にがんが転移・増殖し、Ｔｒｅｇが増えてしまうからです。したがって、極力、短期間で集中的に治療し、負のスパイラルを断ち切る〝短期決戦〟を仕掛けることが治療戦略上、重要になってくるのです。
　私は、他のがん専門誌上において、余命を告知された方々が絶望の淵から治療を成功させた起死回生の症例を、毎月、連載しています。その患者さんのいずれもが、短期集中治療で功を奏しているのです。その鍵は、いずれも治療をスタートさせた１カ月間で免疫的悪循環を断ち切れたことでした。この短期集中治療は、体が損なわれることのない、患者さん自身の免疫力をアップさせる体にやさしい治療法です。
　進行がん・転移がんを抱え、抗がん剤治療や放射線療法、ホルモン療法などの効果が現れない患者さんの大部分は、免疫的悪循環に陥っている状態です。このようなときには、最低でも週１回、可能であれば週２回のペースで、樹状細胞やリンパ球を用いた免疫細胞療法、あるいは分子標的薬や低用量抗がん剤によって負のスパイラルを断ち切ることが何よりも大切なのです。
　難治性のがんとの闘いにおいては、まず免疫的悪循環を断ち切る〝短期決戦〟こそが、窮地からの起死回生を図るためのキーポイントなのです。

　当院においては、進行性・転移性といった手強いがんを抱えた患者さんに対して先述の〝短期決戦〟を行う場合、樹状細胞とリンパ球を用います。その際、通常は樹状細胞とリンパ球を週２回ずつ４～６週間、行います。この短期集中治療が功を奏すか・奏さないか、つまり免疫的悪循環を断ち切れるか否かの確率は、概ね50％ずつです。
　ということは、治療効果が現れた患者さんがいれば、そうではない患者さんもいるということです。ではなぜ、治療効果が現れなかったのか、その理由を徹底的に調べなければ、次の治療へと繋がらないのです。そして、昨今、免疫細胞療法の効果を獲得できない主な原因がわかってきたのです。
　免疫細胞療法の効果が現れなかった患者さんは、先述のＴｒｅｇによって、がん細胞への攻撃が阻止されてしまっていることがわかってきました。要は、Ｔｒｅｇという制御性Ｔ細胞こそが、がんを撃墜する際の〝本体〟であることが明らかになってきたのです。
　Ｔｒｅｇには、２つの種類があります。１つは「ｎＴｒｅｇ」といって、直に免疫細胞と接触して免疫反応を阻止しようとするものです。もう１つの「ｉＴｒｅｇ」は、免疫抑制サイトカインを分泌して免疫反応を抑制しようとするものです。いずれにしても、Ｔｒｅｇは免疫抑制機能に特化した細胞であり、樹状細胞の機能を抑制する〝本体〟であるのには間違いありません。
　Ｔｒｅｇは樹状細胞に接着し、樹状細胞の特異的免疫反応を抑制状態にしてしまいます。つまり、樹状細胞は抗原提示能力が低下し、敵を攻撃する指令をＴ細胞に伝えることが困難になってしまうのです。
　がん細胞からは、ＴＧＦ–βというＴｒｅｇを誘導する物質が出ています。このＴｒｅｇからはＣＴＬＡ–４という分子が発現され、それが樹状細胞の表面に受け皿としてあるＢ７（Ｔ細胞の免疫に関するシグナルの役目を果たす分子）と結合するとＩＤＯと呼ばれる免疫抑制分子が出て、ＮＫ細胞やキラーＴ細胞の働きを抑えてしまうのです（図を参照）。

　このように、免疫体系のなかでのＴｒｅｇの働きが解明されてきました。その結果、いくらきちんとしたリンパ球療法や樹状細胞療法を行っても、Ｔｒｅｇの働きによってそれらの治療の効き目が薄れてしまうこともわかってきたのです。
　いずれにしても、免疫的悪循環の〝本体〟であるＴｒｅｇの存在が特定されたことで、私は、進行性・転移性のがんを攻撃する前に、Ｔｒｅｇの働きを抑える治療を行うという考え方もするようになったのです。

　Ｔｒｅｇを攻撃する方法はいくつか存在しています。古典的な手段としては抗がん剤を用いたものがあります。抗がん剤によっては、薬剤・用量・投与のタイミングなどによって、免疫抑制でなく免疫促進をすることがあります。その際、腫瘍抗原による免疫細胞療法の抗腫瘍効果を増強することが知られています。抗がん剤は腫瘍の量を減少させますが、腫瘍内のＴｒｅｇをはじめ、各種の免疫抑制細胞を減弱させもするのです。
　なかでもシクロホスファミド（商品名：エンドキサン）という抗がん剤については30年以上も研究が続いています。シクロホスファミドにはサプレッサーＴ細胞（自己抗原に対して反応するリンパ球の働きを抑えるＴ細胞）を抑制したり、ガレクチン–１（Ｔｒｅｇを活発にさせる分子）の発現を抑えたりする作用があります。
　さらに、この抗がん剤には、すべてのリンパ球を減少させ、回復期のホメオスタティック・プロリファレーション（体内のＴ細胞数を元に戻そうとして起こる増殖）を介し、Ｔｒｅｇに抵抗性のあるＴ細胞が誘導されると考えられています。つまり、患者さんのリンパ球の〝リセット〟を行うことが可能なシクロホスファミドによって、がんの進行にともなって増えてきたＴｒｅｇを減少させ、正常な細胞に戻すことが期待できるのです。現在、シクロホスファミドは、進行がんからの起死回生を図るためのＴｒｅｇ対策の薬剤として注目されているのです。
　Ｔｒｅｇを攻撃する最新方法としては、分子樹状細胞療法が挙げられます。当院では、患者さんの血液から樹状細胞の前駆細胞を取り出し、それをサイトカインや人工抗原、免疫賦活剤、ときにはβ–グルカンなどを用いて改良・増強しています。こうして、分子標的薬に近い作用を持たせ、患者さんの体内に還元することが可能になったのです。
　悪性免疫の〝本体〟がＴｒｅｇとわかってきてからは、分子樹状細胞に抗ＣＴＬＡ–４抗体の作用も持たせた抗Ｔｒｅｇ型の分子樹状細胞を患者さんに還元しているのです。

　当院を受診する患者さんの大多数は、それぞれの地域の基幹病院において主治医から「これ以上、治療法はない」と匙を投げられてしまった方々です。そんな絶望の淵からでも治療に成功した症例は枚挙にいとまがありません。
　こうした患者さんのなかで、先述のシクロホスファミドと樹状細胞療法の併用が功を奏したケースを取り上げます。
　その患者さんは、当院を受診したときには、すでに乳がんが骨・肝臓・リンパ節に転移していました。この多発転移の女性に対し、私たちはまず免疫解析を行いました。免疫解析は、免疫バランス、良性・悪性の免疫ホルモン、がんの血管新生因子などの項目をチェックする検査です。
　この患者さんの場合は、先述の免疫抑制因子であるＴＧＦ‐βも高い値を示していたので、Ｔｒｅｇが誘導されていると判断しました。そして、分子樹状細胞療法を中心に、活性化リンパ球、シクロホスファミド、改良型のスパークシャワー（がんを狙い撃ちする局所温熱療法）を用いた短期集中治療を先述のようなサイクルで続けたのです。
　今回、この温熱療法を加えたのは、そのマイルドな加温によって分子樹状細胞内でＨＳＰ（熱ショックたんぱく）をつくり、抗がん免疫力をアップさせるからです。また、スパークシャワーは独自にがん細胞を高温発熱させ、がん活動の弱体化を図るのと同時に、がんの表面にもＨＳＰを発現させるからなのです。このＨＳＰが分子樹状細胞の働きをさらに高めるのです。しかも、免疫細胞療法の課題であった免疫細胞とがんの接着力を強固にしてくれるのです。
　以上のことからも、スパークシャワーによるＨＳＰ効果は免疫細胞の働きを補助してくれるのです。
　今回の患者さんの場合は、当院独自の免疫解析によってＴｒｅｇが誘導されていることが判断できたことに加え、シクロホスファミドでリンパ球を〝リセット〟し、なおかつスパークシャワーによってＨＳＰを誘導しながら分子樹状細胞の機能を向上させたことが、多発転移の劇的な効果へと繋がったのだと確信しています（写真を参照）。

（2012年1月20日発行　ライフライン21がんの先進医療vol.5より）