～さまざまながん種に対する免疫細胞療法の効果～
第7回　肺がん


加藤洋一
新横浜かとうクリニック院長

　私が院長を務める新横浜かとうクリニックでは、通院による抗がん剤治療や免疫細胞療法、温熱治療、がん遺伝子検査などを駆使し、がん患者さんへの治療を行っている。その治療のコンセプトは「治療効果をプラスする治療法がある」。つまり、標準治療に他の治療をプラスし、少なくとも生存率を70～80％まで引き上げることを目指しているのだ。その切り札の１つである免疫細胞療法として、活性化リンパ球療法、樹状細胞がんワクチン（樹状細胞ワクチン療法）、ＷＴ１ ＣＴＬ療法などを実践している。
　本連載では、これらの免疫細胞療法がそれぞれのがん種にどのような効果をもたらしたのか、というがん種別の症例を治療方針と共に紹介していく。第７回は、男女双方において、がん種別死因の上位を占める肺がんを取り上げた。

　まず、がん免疫療法の歴史を辿ってみる。１９７０年代には、第１世代と呼ばれる「ＢＲＭ治療」が登場してくる。ピシバニールやレンチナン、丸山ワクチンといった、腫瘍に対する生体反応を増強する物質（biological response modifier：ＢＲＭ）を用いた治療法である。続いて、１９８０年代には、第２世代の「サイトカイン治療」ががん免疫療法の中心を担うようになる。これは、IL（インターロイキン）–２やインターフェロンといった、免疫に関与する低分子の特定のタンパク質を駆使して患者さんのリンパ球数を増やす「ＮＫ（ナチュラルキラー）細胞治療」である。どちらも、一時的に体全体の免疫を上げる非特異的免疫療法ということが言える。
　１９９０年代には、第３世代の「がんワクチン治療」が注目された。これは、患者さん自身の腫瘍から抽出した多数のがん抗原を樹状細胞に貪食させ、それを患者さんに投与する治療である。したがって「樹状細胞ワクチン療法」と称されることもある。そして、２０００年代になり、がん遺伝子から「がんペプチドワクチン」が開発された。この第４世代の免疫療法は、樹状細胞を用いて合成したがんペプチドを患者さんに摂取する治療である。ちなみに、ペプチドとは「小さなたんぱく質」の意味で、数個から数十個のアミノ酸で構成されている。いずれにしても、それまでの非特異的免疫細胞治療から、１９９０年代からは、がん免疫のみを上げる特異的免疫療法になってきたと言える。
　現在、当クリニックで行っている樹状細胞がんワクチンに用いる樹状細胞は、１９７３年、ラルフ・スタインマン博士によって発見された。１９９６年には国立感染症研究所の赤川清子氏が、単球から樹状細胞を誘導することに成功。また、東京大学医科学研究所における樹状細胞がんワクチンによる臨床試験結果が、２００３年には悪性黒色腫に対し、２００７年には甲状腺がんに対してのものが発表されている。
　そんななかの２００８年、当クリニックは開業した。２０１０年には、ＦＤＡ（米国食品医薬品局）が前立腺がんで樹状細胞がんワクチンを認可、２０１０年、同じくＦＤＡが前立腺がんで樹状細胞がんワクチンを認可。同年、東京慈恵会医科大学においてこの治療に関する膵がん領域での臨床試験が始まった。２０１１年には、慶應義塾大学で膵がんと食道がんの臨床試験がスタート。そして、この年のノーベル医学・生理学賞に、先述のスタインマン博士が「樹状細胞と獲得免疫におけるその役割の発見」を評価されて受賞した。
　こうした追い風が吹くなか、２０１２年、信州大学医学部附属病院が、肺がん、乳がん、胃がん、大腸がん、膵がんに対して樹状細胞がんワクチン（樹状細胞及び腫瘍抗原ペプチドを用いたがんワクチン療法）を先進医療（大学病院などで実施される先端医療のうち、厚生労働大臣の承認を受けたもの）として実施する医療機関に承認された。

　２０１３年２月末で、当クリニックが開業してから４年８カ月が過ぎたことになる。この間、４０２人の患者さんに対し、免疫細胞療法を行った。
　がん種別で見ると、多い順に、大腸がん、膵がん、胃がん、肺がん、乳がん、卵巣がん、食道がん、子宮がん、頭頸部がん、前立腺がん、肝がん……と続いている。ちなみに、その大部分がステージⅣか再発・転移のがんを抱えた方々である。
このなかで、今回取り上げた肺がんの患者さんの数は48人。そのうち樹状細胞がんワクチンを受けた患者さんが42人、活性化リンパ球療法を受けた患者さんが31人であった。
　樹状細胞がんワクチンに用いたワクチンは、ＷＴ–１、ＭＵＣ１、ＨＥＲ２の３種。腺がんには、その３つのうちのどれかを、扁平上皮がん・小細胞がん・大細胞がんにはＷＴ–１のみを使用している。
　また、全体で捉えると、樹状細胞がんワクチンは、開業から２０１３年２月末までに２８６人の患者さんに行っている。そのうち評価できるワクチンを１コース（５回）接種できた患者さんは２００人（抗がん剤治療併用例を含む）。この解析結果は、腫瘍の１００％の縮小（消失）が４週間以上持続したＣＲが10人（５％）、腫瘍の30％以上の縮小が４週間以上持続したＰＲが41人（20％）、腫瘍の30％未満の縮小または20％以内の増大かつ新病変の出現のない状態が４週間以上持続したＳＤが75人（37％）、腫瘍の20％以上の増大または新病変が出現したＰＤが74人（37％）であった。
　この２００人のなかで樹状細胞ワクチン単独例（副作用の軽い抗がん剤の使用を含む）は１１８人。そのうち、ＣＲが７人（６％）、ＰＲが19人（16％）、ＳＤが49人（42％）、ＰＤが43人（36％）であった。
　つまり、樹状細胞がんワクチンを行うなかで、抗がん剤を併用した場合と、併用しない場合とを比べると、その効果に有意な差は生じていないことになる。

　当クリニックを受診する肺がんの患者さんは、呼吸機能の悪化した方や、手術や抗がん剤治療が不適応になった方が多い。そんな患者さんたちに対し、当院が行った症例をご紹介する。
　最初の症例の患者・Ａさん（60歳代・男性）は、Ⅳ期の小細胞肺がんに加え、胃がんも併発させた。さらに、腹膜播種とリンパ節転移も認められた。病期が進んでいたため手術の適応はなく、２０１２年３月より抗がん剤治療（ＴＳ–１＋シスプラチン）を始めたものの、翌月には副作用によって治療を中止。当クリニックにおいて、樹状細胞がんワクチンと活性化リンパ球療法を併用した治療を行った。
　当クリニックにおいて樹状細胞がんワクチンを受ける流れは、まず診察してＨＬＡ（ヒト白血球抗原）の検査を行うことから始める。この検査結果とがん種などを照合し、がんペプチドワクチンの種類を決定する。基本的にワクチン接種は、２週間に１回ずつ計５回（３カ月間）を１コースとしている。
　そのコース中に、患者さんの免疫反応がしっかりとアップしているのかを調べる。そして、１コースが終了して２カ月以内に、さらにその３カ月後にＣＴ検査を行い、治療効果の評価を行う。ちなみに、治療終了時点でそれほど効果が認められなくても、治療終了から３カ月後に著明な効果が認められるケースも多々ある。
　Ａさんの場合は、６月から８月にかけての３カ月間にわたった治療が終了し、抗がん剤治療を再開することもできた。当クリニックで治療を行う前の５月に比べ、治療後の10月に撮影したＣＴ画像にて、肺がんの縮小を認められた（写真１参照）。

写真1　肺がんの縮小が認められたAさんのCT画像

　２つ目の症例の患者・Ｂさんは、２０１２年にⅢａ期の肺腺がんを発症。右側肺門リンパ節転移・胸膜浸潤・肺内転移も認められた。過去に、直腸がんと尿管がんの既往歴があり、慢性呼吸不全も抱えているため、手術・抗がん剤治療ができなかった。それでも、治療法を模索し、高度放射線治療を受けることができた。その直後の２０１２年から９月まで、当クリニックにおいて、樹状細胞がんワクチン（ＭＵＣ–１）を行った。そして、同年10月に撮影したＣＴ画像では肺とリンパ節の腫瘍の縮小が認められた（写真２参照）。その後は、当クリニックで、リンパ球を増やすための活性化リンパ球治療を行っている。

写真２　肺とリンパ節の腫瘍の縮小が認められたBさんのCT画像

　活性化リンパ球療法は、患者さんから採取したリンパ球を増強させて約１０００倍に増やし体内に戻す治療法である。主として患者さんのがん免疫力を上げることでがんを壊すといった、がんの免疫細胞療法では日本で最も歴史を誇っている。
　また、樹状細胞がんワクチンは、患者さん自身が持っている免疫力をアップさせるので、他の治療法と併用しやすい。とりわけ活性化リンパ球療法との相性は抜群である。樹状細胞がんワクチンの効果を高めるポイントは、その培養のために患者さんの体内から血液を採取する時期にある。抗がん剤は白血球を減少・損傷させるので、抗がん剤治療を受けている患者さんであれば、樹状細胞培養のための採血は次回の抗がん剤投与の直前、つまり白血球が最も多くて状態のいいときに行うのがベストなのだ。
　いずれにしても、こうした免疫細胞療法の特長は、攻撃対象ががん細胞だけで、それ以外の正常細胞は傷つけないことである。副作用と言えるのは、微熱や注射部位の発赤程度。要するに、体に備わったがん撃退のシステムを発現させ、副作用を伴わずにがん細胞を破壊する画期的な治療法なのである。
　３番目の症例の患者・Ｃさん（80歳代・女性）は、２００９年６月、右肺にⅠ期の腺がんを発症させた。早期であったものの持病を抱えていて手術と抗がん剤治療を受けられなかった。そこで、翌月から当クリニックにおいて、樹状細胞がんワクチン（ＭＵＣ–１）と活性化リンパ球療法を併用。その後、重粒子線治療を受けることができ、２０１０年８月にはＰＥＴの画像上で完全寛解となり、それを長期間にわたって継続（写真３参照）。以後も、当クリニックにおいて、活性化リンパ球療法を継続している。

写真３　右肺の腺がんが消失したCさんの画像

　最後の症例の患者・Ｄさん（30歳代・男性）は、２００９年９月に、Ⅲａ期の大細胞肺がんを発症させた。同年11月より、抗がん剤治療（アリムタ＋シスプラチン）と放射線治療を併用。その後、抗がん剤治療を継続したものの、２０１０年３月に放射線肺炎によりそれを終了。腫瘍と胸水が残った。
そして、当クリニックにおいて、同年８月から10月にかけ、樹状細胞がんワクチン（ＷＴ１＋ＭＵＣ–１）を行った。その結果、腫瘍は縮小し、胸水は消失した（写真４参照）。以後、なにも治療を行わず、長期にわたって安定状態を保っている。

写真4　Ⅲa期の大細胞肺がんが縮小したDさんの画像

　当クリニックは「やはり最先端科学によるがん治療を受けたい！」をテーマに、新しく、かつ安全な治療を提供している。今回、取り上げた肺がんは、男女ともにがんの死亡原因の上位を占め、その克服は急務とされている。
周知のように、代表的ながん治療には、手術・抗がん剤・放射線、そして免疫療法がある。それぞれ急発展する時期があったが、現在、この４つのすべてが急速に進歩している。そのような状況にあって大切なことは、それぞれの治療の特長を活かして治療していくことだ。
　たとえば、手術は外科、抗がん剤治療は腫瘍内科、放射線治療は放射線科、免疫療法は街中のクリニックで行っていることが多い。すると、各々の先生がその分野の専門でなく、最適ながん治療計画がつくられないケースが生じてしまう可能性もある。となると、それぞれの最先端の治療が無駄になってしまう場合も出てくる。こうした問題点の解決を図るには、がん４大治療に精通した医師と、そのクリニックの病院連携が必要不可欠である。
　その点で言えば、私は、20年以上に及ぶ医師人生のなかで、外科に入局した経験を有し、手術や抗がん剤治療にも精通している。加えて、博士号取得のための研究で免疫療法を行い、今から２年前より免疫療法と放射線治療・血管内治療を併用する研究を進めるために放射線科の非常勤講師となった。その結果、４大治療に関する知識が深くなったのはもちろん、それぞれの領域における人脈での連携が可能になった。
　肺がんは、複数の治療を併用しなければ、なかなか克服できないがん種である。したがって、他の治療の専門家との連携が可能になったことで、樹状細胞がんワクチンの効果に加え、併用するには最適な治療を提供できる点も当クリニックの強みとなっている。言うなれば、こうした点も、私が目指すところの「治療効果をプラスする『最新のがん治療』」なのである。

（2013年4月30日発行　ライフライン21がんの先進医療vol.9より）